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正是无数科学家们如她一般，写给山涛永葆学习热情，写给山涛不断向上攀登，才使科学研究焕发无穷生机 特别声明：本文转载仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本网站观点或证实其内容的真实性。领导创建中科院结构生物学重点实验室 中科大南迁历尽艰辛，最新山巨作者山巨科研设备丢失、教学力量薄弱所幸，学校后来采取一系列新举措逐步走上正轨。如果没有VP35，源绝交书的源绝交书L聚合酶蛋白就没法进行基因组复制和转录过程。

那么，写给山涛病毒VP35蛋白如何与L聚合酶共舞呢？ 研究发现，在病毒复制过程中，VP35会像桥梁一样，起到连接L蛋白和病毒RNP的功能。现形：最新山巨作者山巨结构稳定的复制机器 埃博拉病毒病是由埃博拉病毒引起的烈性急性传染病，主要在人或灵长目动物之间传播。现在，源绝交书的源绝交书中国科学院微生物所高福院士团队和施一团队合作，源绝交书的源绝交书首次解析了埃博拉病毒聚合酶复合物的三维结构，为从分子水平理解埃博拉病毒复制机制奠定了关键理论基础。他们发现，写给山涛在处于延伸构象时，写给山涛启动环完全缩回到加帽结构域，而支撑螺旋也会远离聚合酶的活性中心，从而为模板/产物双链RNA提供足够的空间进行延伸。

苏拉明药物与L蛋白相互作用的分子细节，为进一步改造和优化苏拉明药物提供了关键参考信息。此次研究中，研究团队还对百年老药苏拉明体外抗埃博拉病毒活性的分子机制进行了探索。

目前，已有两款上市的扎伊尔型埃博拉病毒抗体药物，其作用靶点是埃博拉病毒表面刺突糖蛋白（GP）。否则，就会与产物链发生空间位阻。自1976年首次在非洲扎伊尔和苏丹被发现后，埃博拉病毒已在非洲肆虐了近50年，暴发过30多次，造成数万人死亡，病死率最高可达90%。其中，2014-2016年暴发于西非国家的埃博拉疫情，是有史以来最严重的一次，共导致约2.9万人感染，超过1.1万人死亡。

此外，他表示，由于抗体药物制造成本比较高，需要低温储存，不利于在非洲地区普及推广使用。2018至2020年暴发于刚果民主共和国的埃博拉疫情也导致3481人感染，2299人死亡。施一表示，如果能够阻断L蛋白和VP35的结合，病毒将无法复制。他向《中国科学报》解释，VP35四聚体除了中间的寡聚化结构域，两头分别有四个N端（氨基端）结构域和四个C端（羧基端）结构域，其中一个C端结合到L蛋白上，进一步稳定L聚合酶与VP35四聚体的结合，同时另外七个端会像八爪鱼的触角一样，帮助L聚合酶在RNP结构上发生滑动，以及结合单体状态下的病毒RNP蛋白，阻止其与宿主RNA发生非特异性相互作用，保证单体NP蛋白能够用于子代RNP的生成。

然而，其临床效果却并不理想。过去近10年，科学家对这种病毒的复杂结构已经有了一些了解，比如它的RNA基因组被核蛋白（NP）包裹，形成核糖核蛋白复合体（RNP），进一步与聚合酶蛋白（L）、病毒辅助蛋白（VP35）、转录激活蛋白（VP30）和核衣壳相关蛋白（VP24）结合，形成螺旋状核衣壳结构，并被基质蛋白（VP40）环绕，进一步与病毒表面GP蛋白形成完整病毒颗粒。

此前的研究表明，聚合酶从起始状态进入到延伸状态时，酶活中心的两个关键结构元件启动环（priming loop）和支撑螺旋（supporting helix）必须发生巨大的构象调整，才能保证产物链有足够的空间进行延伸。苏拉明是一种潜在的抗病毒药物，这项研究的一个亮点是解析L蛋白与苏拉明的复合物，这可以指导进一步的抗病毒药物设计。

当L聚合酶进行病毒基因组复制时，是以螺旋形的RNP为模板，而不是以裸露的RNA为模板，这时VP35主要行使的是分子伴侣功能，介导L聚合酶以RNP为单元进行复制。此外，病毒表面的GP蛋白在宿主免疫压力下也容易发生免疫逃逸，有可能造成抗体药物效果变差甚至无效。科学界一直想研制一款成本低、有利于推广的广谱性抗埃博拉病毒小分子药物，但却缺乏理论指导。此前的研究还发现瑞德西韦和法比拉韦，这两个针对埃博拉病毒聚合酶的核苷类小分子药物具有良好的体外抗病毒活性。2021年在西非国家几内亚再次发现埃博拉病毒活跃迹象，提示病毒可能存在潜伏感染。该论文一位审稿人说。

他们发现，埃博拉病毒的聚合酶L蛋白会与VP35蛋白四聚体形成稳定的复合物，进行病毒基因组复制和转录。开发有效安全的广谱性抗病毒小分子药物是应对不同类型埃博拉病毒和其他丝状病毒感染的重要研究方向。

作为病毒复制机器的核心，聚合酶在生成子代RNA的过程中涉及到多种构象变化，从而促进产物顺利合成，其中最重要的构象变化是从起始态到延伸态的转变。他们还解析了老药苏拉明能有效抑制埃博拉病毒聚合酶活性的分子机制，为抗埃博拉病毒的药物开发提供了新的靶点和方向。

作者：冯丽妃 来源：中国科学报 发布时间：2022/9/29 12:51:01 选择字号：小 中 大 揭开埃博拉病毒复制机器的面纱 今年9月，非洲乌干达再次出现新的埃博拉疫情。经过多年的尝试摸索，施一与高福合作研究团队成功表达纯化获得了埃博拉病毒聚合酶复合物蛋白（L-VP35复合物），并利用冷冻电镜技术解析其高分辨率三维结构。

值得注意的是，研究者指出，埃博拉病毒聚合酶的N端结构域区域具有一个丝状病毒特有的插入结构域，并在埃博拉病毒聚合酶发挥活性时是必不可少的，可成为潜在的抗病毒药物研发靶点。那么，L-VP35聚合酶复合物如何介导这一功能呢？研究团队在原子层面对这个问题进行了深入探索。论文通讯作者施一对《中国科学报》说。解析埃博拉病毒聚合酶的三维结构却是全球病毒学家面临的一个挑战。

由于聚合酶复合物在不同的丝状病毒中具有高度保守性，是非常理想的广谱性抗病毒药物开发靶点。这些数据说明，对埃博拉病毒仍需加强科学研究。

目前，临床上尚未有批准可用于治疗埃博拉病毒感染的小分子药物。微信公众号、头条号等新媒体平台，转载请联系授权。

前期初步研究提示苏拉明也具有抗埃博拉病毒活性，但其作用机制不甚清楚。但埃博拉病毒聚合酶的分子量大、不稳定、易降解，其三维结构的解析一直是世界性难题。

已上市的抗体药物具有特异性，不能用于治疗其他类型埃博拉病毒以及马尔堡病毒等丝状病毒。研究人员通过体外酶活和细胞复制子实验，发现苏拉明能有效地抑制埃博拉病毒聚合酶活性，并进一步利用冷冻电镜技术解析了埃博拉病毒聚合酶与苏拉明的复合物结构，揭示苏拉明是通过结合在聚合酶的NTP进入通道，阻碍底物进入酶活中心而发挥抑制作用。苏拉明是20世纪初由德国化学家保罗埃利希首次分离出来的一种无嗅、无味的白色粉末，可溶于生理盐水中，后来被发现可用于治疗多种寄生虫病，从20世纪20年代初被广泛用于治疗非洲昏睡病和盘尾丝虫病等寄生虫病。洞见：指导药物设计与优化 开发能有效抑制埃博拉病毒的小分子药物一直是国际热点，也是难点。

近年来，科学家发现苏拉明具有抗新冠以及癌症活性。据介绍，埃博拉病毒聚合酶活性结构域和加帽结构域与呼吸道合胞病毒（RSV）和狂犬病毒（RABV）等其他（基因组）不分节段的负链RNA病毒聚合酶结构相似，说明这类病毒聚合酶在进化过程中具有保守性

顶科协执行理事长、顶科协奖管理委员会主席吴向东透露，2022年首届顶科协奖颁奖典礼将于11月初在第五届世界顶尖科学家论坛开幕式上举行，两位获奖者将应邀来沪参加颁奖典礼和论坛系列活动。要想制造出这些蛋白质分子，细胞核内外就要进行一定的交流。

格尔利希教授第一个发现了负责识别核蛋白信号并产生相互作用的输入蛋白（importin），并在开启独立研究后，持续获得多项基础性发现，从而彻底改变该领域的研究。作者：计红梅 王方 来源：中国科学报 发布时间：2022/9/29 11:41:03 选择字号：小 中 大 首届世界顶尖科学家协会奖揭晓 获奖者分获1000万元人民币 9月29日，2022年首届世界顶尖科学家协会奖（以下简称顶科协奖，英文为WLA Prize）正式在上海揭晓。