青岛采取强力措施 打击浮山网鸟持续高压态势

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一种简单的策略是将刺激响应性磷脂与天然膜结构融合组装纳米机器，充分整合各自的响应和靶向优势。国家万人计划青年拔尖，北京市杰出青年科学基金获得者。

分子自组装更侧重于材料学和化学基础，根据疾病与治疗相关的内外源刺激，一一对应功能模块，如可断裂敏感键、电荷反转、可脱离/降解壳层等，实现对纳米机器的时空控制（图2a）。目前医用纳米材料研究者的背景主要是物理、化学、材料、生物和医学，着眼于纳米药物本身，而来自数学、计算机、机械、微电子等领域的新鲜血液可以为开发新型智能纳米机器及其配套医疗器械、操控软件注入活力。（3）与周围正常组织相比，病灶区有较为明显的生化性质改变。与会专家一致认为，学科交叉融合是未来科学发展的必然趋势，是加速科技创新的重要驱动力。

当前的纳米载体的病灶特异性富集仍依赖于被动捕获，即通过尺寸效应和蛋白间相互作用使纳米载体停留在病灶区，少数研究利用酶促、化学以及超声空化产生气泡推进纳米载体增加在病灶部位的渗透深度，但这些策略存在运动方向无法控制、运动时间持续较短等问题，即使利用磁场控制纳米载体的定向移动也受到磁场精度的限制。体内外纳米机器的表征手段尚不完善，即纳米机器的理化性质，包括材料、粒径、电荷、形状、比表面积、硬度、可变形性、表面配体修饰类型与密度对于颗粒表面蛋白冠的形成、单核吞噬细胞系统的清除、体内分布代谢、病灶区的富集滞留以及靶细胞的内吞方式的影响，这些未知的问题阻碍了不同构筑策略间的横向比较和对纳米机器发展路线的进一步挖掘。图3 自上而下的天然载药纳米机器人 (a) ATP响应的天然蛋白质纳米机器递送化疗药物用于肿瘤治疗[17]。（b) 以外泌体为代表的胞外囊泡纳米机器用于药物递送。

这些具备环境响应性、病灶主动识别和特异性响应特征的纳米药物已初具智能纳米机器的雏形，不仅能改善传统纳米药物的疗效与安全性平衡的挑战，同时也为包括mRNA药物和疫苗、基因编辑、干细胞治疗和个性化肿瘤疫苗等新兴技术的体内应用奠定了广泛的科学和技术基础，具有较强的临床应用价值和前景。28年后在科幻电影《惊异大奇航》中展示了人类乘坐微纳机器人进入体内的奇幻场景，获得奥斯卡最佳视觉效果奖。

2000至2015年，我国人口平均预期寿命由71.40岁上升至76.34岁，但与之伴随的则是人口的深度老龄化，2019年，65岁及以上人口突破12%，是世界上人口老龄化速度最快的国家之一[1]。1959年诺贝尔奖得主理查德费曼曾畅想吞下外科医生（即纳米尺度的微型智能机器人）。

最后，对于可以响应外部刺激，如光、声、磁信号，报告纳米机器位置或状态的类型，其特殊意义在于图像引导下的病灶局部纳米机器变构或响应，释放、暴露内含物，或者利用纳米材料本身的性质产生声、热以及自由基杀伤，同时监测治疗进程，可视化纳米机器的体内分布与代谢动力学行为，为衔接后续疗法提供更为精确的治疗窗口。因此，纳米机器尚不能像细胞一样，利用趋向因子浓度梯度主动向病灶区富集。获授权发明专利7项（专利转化2项）。在分子层面上，天然纳米机器有在微丝、微管上运输物质的马达蛋白，在亚细胞层面上有翻译蛋白的核糖体和运输化学介质的胞外囊泡等，除了在分子生物学上理解天然纳米机器的工作原理以帮助人工设计，直接利用天然纳米结构递送药物也是一个主要发展方向。曾两次获国家自然科学奖二等奖、中国科学院杰出科技成就奖、何梁何利基金科学与技术进步奖、中国侨界贡献奖、TWAS化学奖、中国毒理学杰出贡献奖、全国优秀科技工作者等。对于需要穿过多道生理病理屏障的纳米机器（如治疗脑部疾病和用于口服药物递送，需要穿过血脑屏障和肠粘膜屏障），可以修饰多个靶向配体以实现多级跨屏障递送。

2020年9月，习近平总书记在《求是》杂志发表重要文章强调 集中力量开展核心技术攻关，持续加大重大疫病防治经费投入，加快补齐我国在生命科学、生物技术、医药卫生、医疗设备等领域的短板，将生命安全和生物安全领域的重大科技成果提升到国之重器层面。（e) 用于肿瘤血管栓塞治疗的DNA纳米机器[8] 自下而上的自组装纳米机器优势在于明确递送过程中的困难并针对性开展设计。

5 促进医用纳米技术行业发展的若干建议 智能纳米机器药物是高度交叉的多学科融合的领域。培养一批具有多学科交叉背景的学术带头人，协调不同背景的研究者集中突破重大科学问题。

还包括ThermoDox、BIND-014等在纳米载体中引入主动寻靶和环境响应性分子单元，以实现药物的主动靶向和可控释放，以及一些无机纳米材料为代表的其它应用。这些疾病的给药方式并不全都是静脉输注。

在众多临床疾病中，恶性肿瘤病理微环境复杂、治疗难度高，是纳米药物研究的重要内容。此外，细胞和细菌膜与其生理效应息息相关，提取膜结构并用合成纳米颗粒作为支撑，发挥药物递送、免疫刺激和毒素清除的作用，为纳米机器模拟细胞功能提供了新思路（图3c）。将纳米颗粒负载在细胞或细菌表面，由细胞/细菌提供靶向和动力，纳米颗粒提供药物包载和灵敏响应，如趋磁细菌沿磁感线和氧气梯度向乏氧区域移动携带纳米颗粒至肿瘤核心[19]，T细胞表面纳米颗粒响应T细胞受体激活引起的细胞表面巯基水平升高， 释放药物增强或抑制免疫[20, 21]，此类研究为目前实现治疗型纳米机器人的四大功能提供了重要参考。因此，逐步建立一套医用纳米机器构效关系的评价体系具有重要意义，在此基础上构建数据库，计算机学习并预测新设计的纳米机器的递送效率，可极大地推进智能纳米机器的发展进程。

2001年率先提出纳米生物安全性问题并创建第一个实验室，率先揭示了无机和碳纳米材料的生物安全性规律与肿瘤纳米药物的化学生物学机制，部分研究成果已被ISO颁布为国际标准。然而由于生物体内的复杂性，药物如何到达病灶部位并发挥预期效果是更大的挑战。

通过前药策略、聚乙二醇（PEG）化以及抗体药物偶联等方式，可以改善部分药物的水溶性、体内分布及代谢动力学性质，但对于恶性肿瘤和心脑血管等复杂病理环境，需要药物克服长循环难题，跨越多道生理病理屏障，渗透至栓塞或肿瘤组织深处，发挥溶栓与血管保护、肿瘤杀伤与免疫激活等多种协同作用。目前我国在纳米药物治疗重大疾病（如肿瘤、血栓性疾病等）和药物递送领域的基础研究已经处于世界前列。

不同地区的纳米医药开发各有所长，相互学习经验方法对于促进我国医用纳米技术商业化有重要意义。2 第三代纳米药物医用智能纳米机器的设计原则和发展趋势 纳米技术广泛地渗透到疾病预防、检测、成像、治疗的方方面面，例如纳米孔用于长程核酸测序以早期检测疾病相关的DNA甲基化，微流控芯片/生物条码使用少量样品即可检测多个疾病标志物，量子点、微囊泡和Fe3O4纳米颗粒增强光学、超声与核磁成像等[9-11]。

与聚合物类似，多肽也是在分子合成过程中引入功能模块，通过亲疏水相互作用/氢键形成纳米球或纳米纤维，在血液循环中保护药物免受血浆蛋白的干扰（图2c）。智能纳米机器作为未来医疗的重要组成部分，应当与医疗器械、临床治疗经验紧密结合，融入疾病诊疗流程。因此，我国亟需进一步加强药物原始创新能力，促进由仿制药到原研药的转变，同时进一步在关键医药创新领域加强原始创新能力，减轻国家医疗负担，维护国家生物安全。响应模块是纳米机器的CPU，针对疾病相关特异性升高的生物标志物，疾病微环境中酸/碱、氧化/还原、酶、乏氧、血流剪切力等理化特征，外部施加的光、声、热、电、磁信号，以及内部装载货物引起的酶、活性氧、氢离子和特定序列核酸浓度的变化，通过一系列分子锁与逻辑运算实现纳米载体变构和货物的可控可逆释放。

而单一的对药物分子进行改造或修饰的策略不足以满足此类需求。因此，从基础和应用两方面，智能纳米机器的研究需要突破几个重要的评价和挑战。

通过多学科深度交叉，产学研医药结合，医用纳米技术将为一系列卡脖子技术提供解决方案，是我国实现重大技术赶超的重要机遇。这可能是由于肿瘤的广泛性与严重性、抗肿瘤药物的庞大市场、临床上抗肿瘤纳米药物的广泛应用、人们对肿瘤细胞及其微环境了解的深入以及相对成熟的抗肿瘤纳米药物生物学评价体系。

（2） 自上而下的生物信息利用，直接使用或功能改造生物来源的、具有特定功能的天然纳米机器，例如蛋白复合物或纳米囊泡载药。在治疗前检测病人体内的标志物，对于选择合适的治疗方案至关重要。